前言
鎂元素是人體新陳代謝的必需元素，在骨科領(lǐng)域是骨生長代謝的必需元素，鎂的缺乏會引起骨吸收和骨質(zhì)疏松。作為人體內(nèi)的第二大陽離子元素，60%的鎂存在于骨骼中。成人每日推薦攝入量為375mg，多余的通過尿液排出。鎂金屬的密度為1.74-1.84g/cm3，彈性模量41-45GPa，相對于現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的不銹鋼鈦合金等惰性金屬材料，其密度和彈性模量更接近人體骨組織。這些性能為鎂金屬作為骨科植入物打下了良好的基礎(chǔ)。
同時鎂金屬可以和體液發(fā)生化學(xué)作用，通過腐蝕逐步降解為離子狀態(tài)，避免了部分植入產(chǎn)品二次取出的風(fēng)險。因此近些年可降解金屬研究是一個熱點，生物可降解金屬材料文獻數(shù)量迅速增長。而我國2014-2018年生物可降解金屬材料相關(guān)文獻被引總數(shù)全世界遙遙領(lǐng)先，說明我國部分自主創(chuàng)新材料和產(chǎn)品已經(jīng)達到甚至領(lǐng)先國際水平。
圖 1 生物可降解金屬材料文獻數(shù)量隨年份的變化趨勢
對產(chǎn)品已上市情況進行梳理，目前國際市場上取得CE認證的有MAGNEZIX螺釘(德國Syntellix AG)、RESOMET/K-MET螺釘(韓國U&I)以及高純鎂螺釘(中國宜安科技股份有限公司)。國內(nèi)市場上高純鎂螺釘(中國宜安科技股份有限公司)已經(jīng)進入臨床試驗，MAGNEZIX螺釘(德國Syntellix AG)通過了創(chuàng)新產(chǎn)品審批。相對于我國的材料和產(chǎn)品研發(fā)情況，產(chǎn)業(yè)化進程目前進行較緩慢。為了解決轉(zhuǎn)化過程中的各種問題，提前應(yīng)對醫(yī)療器械領(lǐng)域新技術(shù)、新材料，促進新材料轉(zhuǎn)化，藥監(jiān)局推進了《醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究》，科技部也支持了國家重點研發(fā)計劃《新型醫(yī)用金屬材料及植入器械產(chǎn)品標準及其審評科學(xué)基礎(chǔ)研究》2018YFC1106700，來研究醫(yī)療器械新材料在合成、加工過程的風(fēng)險因素，建立醫(yī)療器械新材料新工藝風(fēng)險控制接受標準體系、非臨床風(fēng)險體外模擬判定體系，促進我國醫(yī)療器械新材料新技術(shù)的轉(zhuǎn)化，加快搶占全球生物制造技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點。
針對現(xiàn)階段可降解鎂金屬骨科植入物市場研發(fā)情況，本文主要以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，基于臨床需求和風(fēng)險防控對產(chǎn)品設(shè)計研發(fā)關(guān)注點進行討論。
審查關(guān)注點
臨床上對于骨科植入物的需求，鎂金屬骨科植入物要具備以下三點：1.生物相容性好，無毒副作用;2.可降解，避免二次手術(shù)取出;3.力學(xué)能夠滿足使用部位要求。鎂金屬作為可降解材料區(qū)別于惰性金屬材料的主要風(fēng)險點在于：1.降解產(chǎn)物的生物相容性;2.降解速率快，力學(xué)性能與骨組織修復(fù)速度不匹配。因此在審評的時候既要滿足臨床上的要求，又要把控鎂金屬的風(fēng)險。下面從這幾個部分進行介紹：1.材料基礎(chǔ);2.生物相容性，3.產(chǎn)品力學(xué)性能;4.動物實驗;5.生產(chǎn)工藝;6.包裝和貨架有效期。
材料基礎(chǔ)表征
(1)化學(xué)成分：應(yīng)規(guī)定材料各元素的標稱含量并確定可接受的公差范圍，以確保同一批次和不同批次材料性能的一致性?；瘜W(xué)成分除鎂元素外，包含雜質(zhì)元素和合金元素，雜質(zhì)元素是材料不可避免的，對產(chǎn)品性能有害的，如Fe、Cu、Ni等，需嚴格控制其濃度;合金化元素，是人為添加的用來改善鎂金屬力學(xué)性能、腐蝕性能和生物學(xué)性能的，例如添加稀土元素改善力學(xué)和耐蝕性，添加Sr促進骨修復(fù)等，應(yīng)明確添加合金元素的原因和含量選擇依據(jù)。
(2)材料顯微組織：材料力學(xué)如強度、韌性、延展性，耐蝕性如腐蝕速率、腐蝕形貌等都與微觀組織有很大關(guān)系，進而影響生物反應(yīng)。應(yīng)關(guān)注晶粒尺度，第二相、金屬間化合物等特性(形狀、尺寸、晶體類型、分布及比例)，確定有無非金屬夾雜，研究熱處理、塑性加工后的織構(gòu)、孿晶、堆垛層錯等組織特征，評估組織均勻性及穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調(diào)控及優(yōu)選相關(guān)資料。
(3)缺陷研究：提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內(nèi)部缺陷可采用超聲或射線進行無損檢查。
(4)材料力學(xué)性能：鎂金屬材料力學(xué)性能應(yīng)能夠保證植入物產(chǎn)品臨床服役期間的支持性功能?？疾觳牧系睦?彈性模量、拉伸屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率)、壓縮(彈性模量、壓縮屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量)、彎曲(抗彎強度、撓度)和硬度特性，提供性能指標接受限值及其確定依據(jù)，并提供材料性能穩(wěn)定性研究資料。
(5)降解性能：鎂金屬的重要特性是體內(nèi)可降解性能，通過腐蝕分解并逐步被人體吸收代謝，因此材料的降解性能是重點考量的內(nèi)容?？蓞⒄誈B/T 16886.15《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進行鎂金屬植入物降解性能的體外研究，選擇合適的降解實驗方法對以下內(nèi)容進行考量：降解產(chǎn)物成分、濃度、pH，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應(yīng)力作用，產(chǎn)品機械性能維持等隨降解時間的變化趨勢，體外降解實驗應(yīng)反映出產(chǎn)品在整個降解過程中(完全降解或者降解穩(wěn)定狀態(tài))的降解性能參數(shù)特征。
體外測試是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內(nèi)實驗。浸泡和電化學(xué)測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內(nèi)腐蝕速率的準確估計，建議在動物實驗中設(shè)定降解的觀察指標。
產(chǎn)品機械性能
結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進行產(chǎn)品機械性能研究，需考量降解過程中的損失，并提供最差情況的確定依據(jù)和測試結(jié)果的可接受依據(jù)。如鎂骨內(nèi)固定螺釘，需考慮螺釘?shù)臄嗔雅まD(zhuǎn)性能、旋動扭矩、軸向拔出、自攻等性能等。
生物學(xué)評價
根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與實驗》選擇生物學(xué)評價路徑并實施生物學(xué)評價。根據(jù)目前材料上市情況，應(yīng)該進行全項生物學(xué)實驗，至少包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、溶血、(亞)慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱源、內(nèi)毒素、毒代動力學(xué)(適用時)試驗。
對于可降解鎂金屬植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對試驗系統(tǒng)的影響。應(yīng)對浸提液成分、濃度、pH等進行分析測定，浸提液中降解產(chǎn)物濃度應(yīng)考量體外降解實驗中降解產(chǎn)物濃度最大值以及臨床產(chǎn)品最大用量，并提供最差情形的確定依據(jù)。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。如對浸提液進行過濾、稀釋、調(diào)節(jié)pH和滲透壓等，應(yīng)該在生物相容性風(fēng)險評定中進行論證。
需提供申報產(chǎn)品熱原試驗、細菌內(nèi)毒素試驗。
產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究
根據(jù)鎂金屬易腐蝕的特點選擇合適的包裝，并抽真空或充保護氣體，同時應(yīng)與滅菌方式相適應(yīng)。貨架有效期研究應(yīng)重點考量產(chǎn)品是否有腐蝕現(xiàn)象。
臨床前動物實驗
為觀察鎂金屬骨科植入物的體內(nèi)降解性能、代謝轉(zhuǎn)歸和局部組織反應(yīng)、骨長入效果等，建議使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ瓦M行動物實驗。產(chǎn)品定型前考慮到動物福利和成本，可采用小動物模型進行作用原理、可操作性、安全性等方面的驗證，產(chǎn)品定型后可采用大動物模型進行研究。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中(建議包括降解達到或超過50%質(zhì)量損失的時間點)、組織反應(yīng)達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。各觀察時間點選擇合理地影像學(xué)(氣囊、骨組織修復(fù)、植入物降解)、組織病理學(xué)、組織形態(tài)學(xué)以及新生骨生物力學(xué)性能指標等。對體內(nèi)完全降解持續(xù)時間較長，結(jié)合已有的階段性動物實驗結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性的前提下，可開展首次人體試驗，但在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物實驗。
生產(chǎn)工藝
生產(chǎn)工藝原理和過程(如對真空度的控制、工業(yè)純鎂中各元素的蒸汽壓差異、2次純化、合金熔煉方法、擠壓速率等)影響材料的成分組成、微觀結(jié)構(gòu)，進而影響產(chǎn)品的力學(xué)性能和腐蝕性能等，應(yīng)提供相應(yīng)的質(zhì)控資料。對于鎂金屬易腐蝕的特性，應(yīng)關(guān)注切削液、清洗液成分及驗證資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。
產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
根據(jù)YY/T 0316-2016附錄E，表1提示性列舉了可降解骨科植入物可能存在危險的初始事件和環(huán)境，由于產(chǎn)品功能、結(jié)構(gòu)和適用范圍的不同，申請人還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點及同類產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險(源)。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，應(yīng)采取控制措施，確保風(fēng)險降低到可接受的程度。
說明書和標簽樣稿
鎂金屬與其他金屬配合使用可能會產(chǎn)生電偶腐蝕，改變產(chǎn)品臨床預(yù)期的降解速率，因此說明書中應(yīng)在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內(nèi)含有其他金屬植入物的患者，應(yīng)進行警示。
總結(jié)
新材料的轉(zhuǎn)化伴隨著挑戰(zhàn)和機遇，可降解鎂金屬骨科植入物的轉(zhuǎn)化過程中需不斷建立新方法、新工具、新標準，破除舊標準的不實用性，探索新的監(jiān)管道路，實現(xiàn)產(chǎn)品的風(fēng)險精準控制，加速我國新材料產(chǎn)業(yè)化進程。
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為進一步交流我國生物醫(yī)用金屬材料與器件領(lǐng)域的最新創(chuàng)新成果，加強與國內(nèi)外生物醫(yī)用金屬材料與器件生產(chǎn)企業(yè)、科研院所及醫(yī)療機構(gòu)的產(chǎn)學(xué)研用的廣泛交流，促進生物醫(yī)用金屬材料與器件領(lǐng)域的各類企業(yè)和科研院所及臨床醫(yī)療機構(gòu)單位之間的合作發(fā)展，搭建產(chǎn)學(xué)研用交流與合作平臺，由中冶有色技術(shù)平臺、中南大學(xué)、中國科學(xué)院金屬研究所、上海交通大學(xué)、山東科技大學(xué)、西安交通大學(xué)、晉中學(xué)院等單位聯(lián)合主辦的“全國生物醫(yī)用金屬材料與器件制備加工及應(yīng)用交流會”，定于2023年2月24-26日在長沙召開。
就目前信息顯示，會議有：醫(yī)用不銹鋼、鈦合金、鈷基合金材料與器件、醫(yī)用可降解鎂、鋅、鐵合金材料與器件、醫(yī)用貴金屬材料與器件、3D打印與多孔醫(yī)用金屬材料與器件、醫(yī)用形狀記憶金屬材料與器件、醫(yī)用金屬材料表面改性、新型醫(yī)用金屬材料與器件的臨床應(yīng)用，以及其它與醫(yī)用金屬材料及器件相關(guān)議題。當(dāng)然主辦方也表示，目前議題還在持續(xù)增加中，也歡迎相關(guān)單位申請聯(lián)合主辦、協(xié)辦本次大會及組織相關(guān)分會場。
下附會議部分報告及會務(wù)組聯(lián)系方式。
部分報告(持續(xù)增加中)
1.楊柯 中國科學(xué)院金屬研究所 研究員
報告題目：醫(yī)用金屬材料的生物功能化構(gòu)建
2.袁廣銀 上海交通大學(xué) 教授
報告題目：可降解鋅合金血管支架臨床應(yīng)用面臨的材料學(xué)問題及其解決策略
3.譚麗麗 中國科學(xué)院金屬研究所 研究員
報告題目：可降解鐵合金的研究進展
4.黃千里 中南大學(xué) 副教授
報告題目：鈦合金表面炎癥調(diào)控功能化
5.裴佳 上海交通大學(xué) 副研究員
報告題目：醫(yī)用材料表面功能設(shè)計調(diào)控：從永久植入到可降解金屬材料
6.崔藍月 山東科技大學(xué) 講師
報告題目：可降解鎂合金耐蝕抗菌涂層
7.牛佳林 上海交通大學(xué) 博士
報告題目：高性能醫(yī)用鋅合金絲材研發(fā)及其吻合釘應(yīng)用初探
8.孫小淏 天津理工大學(xué) 講師
報告題目：基于三元靜電自組裝方法開發(fā)高分散生物可降解鋅基復(fù)合材料
9.高敬鈞 天津理工大學(xué) 講師
報告題目：新型生物醫(yī)用超彈Ti-Zr基合金塑性變形機理研究
10.馬勝強 西安交通大學(xué) 副教授
報告題目：生物鋅合金強化相設(shè)計與強韌化
報告題目：醫(yī)用鈦合金表面脫合金微圖案活化
12.楊洋 廣東工業(yè)大學(xué) 副教授
報告題目：醫(yī)用梯度鎳鈦合金根管銼的增減材制造
13.溫鵬 清華大學(xué) 副教授
報告題目：激光增材制造多孔鎂合金用于骨缺損修復(fù)
14.閆星辰 廣東省科學(xué)院新材料研究所 副研究員
報告題目：醫(yī)用金屬3D打印的研究與應(yīng)用
15.陳連喜 佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院 講師
報告題目：醫(yī)用鎂合金在含蛋白質(zhì)模擬環(huán)境中的應(yīng)力腐蝕開裂行為研究
16.巖雨 北京科技大學(xué) 教授
報告題目：人工關(guān)節(jié)用CoCr合金縫隙腐蝕問題的研究
17.宋文 中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 副主任醫(yī)師
報告題目：二氧化鈦納米管陣列輔助電沉積納米金層通過調(diào)控巨噬細胞極化促進骨形成
18.謝國強 哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳) 教授
報告題目：高性能生物醫(yī)用金屬玻璃的設(shè)計制備及其性能評價
19.歐俊 桂林理工大學(xué) 研究員
報告題目：鎂合金表面復(fù)合涂層的制備及其抗菌性能研究
20.翟萬銀 中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所 編審
報告題目：材料一流期刊服務(wù)國內(nèi)材料科學(xué)
21.董洪洲 江蘇科技大學(xué) 講師
報告題目：三種可降解植入材料(Mg/Zn/Fe)在不同模擬體液(SBF/DMEM)中的降解行為對比
22.陳繼民 北京工業(yè)大學(xué) 教授
報告題目：醫(yī)療3D打印技術(shù)的應(yīng)用與挑戰(zhàn)
23.于鵬 華南理工大學(xué) 副研究員
報告題目：仿骨本征電場植入材料構(gòu)建及其成骨性能研究
24.李冬冬 華中科技大學(xué) 副教授
報告題目：3D打印多孔鈦合金表面分子篩涂層的改性及生物學(xué)評價
25.李亞庚 北京科技大學(xué) 副教授
報告題目：增材制造功能梯度可降解多孔金屬植入物
26.周文昊 西北有色金屬研究院生物所科研部長 高級工程師
報告題目：鈦基硬組織植入物表面智能響應(yīng)抗菌涂層
27.滕雅娣 沈陽化工大學(xué) 教授
報告題目 ：PSZ在醫(yī)用金屬材料表面改性上的應(yīng)用--防腐、防粘、抗菌
28.顏廷亭 昆明理工大學(xué) 教授
報告題目：骨修復(fù)用羥基磷灰石晶須材料的研究
29.李伯瓊 晉中學(xué)院 教授
報告題目：粉末冶金鈦材結(jié)構(gòu)設(shè)計及性能優(yōu)化
30.王曉南 蘇州大學(xué) 教授
報告題目：鎳鈦合金激光微連接工藝及組織性能研究
31.李春林 晉中學(xué)院 講師
報告題目：微弧氧化鎂表面粒狀β-TCP膜層的制備及性能研究
32.竇金河 山東第一醫(yī)科大學(xué) 副研究員
報告題目 生物醫(yī)用鎂合金表面涂層的微觀組織及生物性能的研究
33.佘加 重慶大學(xué) 副教授
報告題目：生物鎂合金材料坯料均質(zhì)化研究
34.趙宇宇 太原理工大學(xué) 在讀博士
報告題目：鈦植入體表面多功能TiO2納米孔/I型膠原復(fù)合涂層促進骨整合
35.侯瑞青 鄭州大學(xué) 副教授
報告題目：骨植入鎂合金表面碳酸鈣基涂層的可控構(gòu)建及其性能研究
36.李晟 廣東工業(yè)大學(xué) 講師
報告題目：熔池形貌與材料性能的激光調(diào)控研究
37.余琨 中南大學(xué) 教授
報告題目：可降解骨科醫(yī)用鎂、鋅合金制備與應(yīng)用技術(shù)研究
38.儲鑫 中南大學(xué) 博士研究生
報告題目：粉末冶金制備的可降解鋅合金服役性能研究
會務(wù)組聯(lián)系方式
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