在用分子靶向療法對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療之后在酪氨酸激酶中突變的出現(xiàn)是獲得耐藥性的主要機(jī)制。本文中描述了蛇形受體,平滑蛋白(SMO)中的突變,其導(dǎo)致對(duì)刺猬(Hh)途徑抑制劑的耐藥性,例如在髓母細(xì)胞瘤中。SMO的保守殘基中的氨基酸取代維持Hh信號(hào)傳導(dǎo),但導(dǎo)致Hh途徑抑制劑GDC?0449的失效,從而抑制所述途徑。在一些實(shí)施方式中,本公開(kāi)提供新型突變SMO蛋白和核酸,并且提供檢測(cè)SMO突變的篩選方法和篩選特異性地調(diào)節(jié)展示出耐藥性的突變SMO的藥物的方法。
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